Когда-то в очень туманную ночь жители небольшого городка Антонио совершили страшное злодеяние - разграбили и сожгли корабль, перевозивший группу прокаженных. С тех пор прошло почти сто лет, о происшествии давно забыли. Жизнь в портовом городке течет спокойно и безмятежно. Но однажды ночью Антонио внезапно окутывает зловещий густой туман, принесший с собой души призраков, за век не нашедших...
Джеффри Уайгэнда увольняют с поста вице-президента крупнейшей табачной компании за то, что он протестует против использования в табачной продукции компонента, вызывающего у курильщиков наркотическую зависимость. Лоуэлл Бергман, продюсер популярного телешоу, узнает об этом и убеждает Уайгэнда выступить с разоблачительным интервью по телевидению...
С рождения больная аутизмом, 28 летняя Молли — беззаботная девушка с безудержным интересом к жизни. Её брат Бак, 32-летний молодой человек, стремительно продвигающийся по служебной лестнице, практически не поддерживал связь со своей сестрой все эти годы. До тех пор, пока не закрылось учреждение, которое о ней заботилось.
Генри Ровенгартнер, мечтающий стать знаменитым бейсболистом, долгое время считался полным неудачником в детской команде, но всё меняется после несчастного случая во время одной из игр. После перелома рука у него срастается таким образом, что даёт ему возможность бросать мяч с необыкновенной силой и его новый дар не остаётся незамеченным.
Карл Сервиго похищает 400 миллионов долларов - деньги крупного наркобарона Лумеса. Он прячет деньги в небольшой яхте и отправляется за своим братом Дени, сидящем в тюрьме, но люди Луиса находят и убивают Карла. В надежде найти деньги наркобарон отправляет своих людей на поиски Дени, который сбегает из тюрьмы.
Доктор Айзек Барр, известный специалист в области психиатрии, очарован ослепительной сестрой своей пациентки. Он начинает ухаживать за ней, не подозревая, что попадает в хитроумную и опасную ловушку… Его возлюбленная замужем за мафиози и панически боится супруга. Но однажды вечером она убивает благоверного. Доктор помогает замести следы, но вскоре начинает подозревать, что его обманывают…
Оливер и Барбара Роуз прожили в браке 18 лет. Дети выросли и скоро уедут учиться, а Барбара, натура деятельная и предприимчивая, устала быть домохозяйкой, и самое главное — чертовски устала от Оливера. Она решает направить бьющую ключом энергию в деловое русло, а заодно подать на развод. Барбара хочет забрать себе семейный дом, в обустройство которого вложила душу, но Оливер категорически против.
Неожиданный оборот принимает генетический эксперимент, во время которого новорожденных близнецов, которые, кстати, совершенно непохожи друг на друга, разлучают на долгие годы. Но несчастные братья наконец встречаются... Джулиус, образованный, но совершенно не знающий жизни гигант с добрым сердцем и Винсент, коротышка с неистребимой жаждой денег и женщин.
Бывший агент ЦРУ Ник Рэндолл зарабатывает на жизнь, охотясь за преступниками. Он суперпрофессионал и всегда работает один. В Лос-Анджелесе появляется «старый знакомый» Ника международный террорист Аль-Рахим, вынашивающий дьявольский план - превратить город в царство террора и смерти. Он начинает действовать, взорвав кинотеатр и похоронив под его руинами 138 ни в чем не повинных людей.
«Однажды в Америке» смотрит на гангстерскую историю как на долгий сон о дружбе, вине и времени, которое невозможно вернуть. В нью-йоркских кварталах начала века несколько мальчишек растут среди бедности, мелких преступлений и мечты вырваться наверх. Позже эпоха сухого закона даёт им шанс стать сильными игроками криминального мира, но вместе с деньгами и властью приходит то, что постепенно...