Прошло 10 лет после событий первой части, и «зараженные зоны» распространились по всему миру. Теперь человечество борется за выживание.
Стив Роджерс добровольно соглашается принять участие в эксперименте, который превратит его в суперсолдата, известного как Первый мститель. Роджерс вступает в вооруженные силы США вместе с Баки Барнсом и Пегги Картер, чтобы бороться с враждебной организацией ГИДРА, которой управляет безжалостный Красный Череп.