«Шоссе 666» — хоррор-боевик о дороге, где криминальная погоня сталкивается со сверхъестественной местью. Заброшенный участок старого шоссе давно имеет дурную славу среди местных жителей. Много лет назад здесь была жестоко убита группа заключённых, работавших на строительстве дороги, и память об этом преступлении не исчезла вместе с заброшенным асфальтом.
В 2035 году человечество живет под землей после эпидемии, уничтожившей почти все население планеты. Поверхность стала опасной, а выжившие ученые пытаются понять, как началась катастрофа, чтобы получить шанс изменить будущее или хотя бы найти спасение. Уголовник Джеймс Коул соглашается на опасное путешествие во времени и отправляется в прошлое с заданием найти источник вируса.