«Южный парк: Конец ожирения» берет актуальную тему массового интереса к препаратам для похудения и превращает ее в сатирическую историю о доступе, выгоде и привычной панике маленького города. В Южном парке появляется новое средство, вокруг которого быстро возникают надежды, споры и коммерческая суета.
Лос-Анджелес. Сэм знакомится с девушкой, которая на следующий день загадочно исчезает. Парень становится одержим идеей непременно отыскать её и пытается обнаружить хоть какие-то зацепки во всём, что видит и слышит. Неожиданно он находит что-то вроде кода или цепочки тайных посланий. Открывая каждое следующее сообщение, Сэм понимает, что оказался в эпицентре глобального заговора.
Южный Парк выглядит как история о четырёх школьниках из тихого городка в Колорадо, но спокойствие здесь заканчивается почти сразу. Стэн, Кайл, Картман и Кенни живут среди обычных домов, школы, родителей и соседей, однако любой местный конфликт быстро разрастается до абсурда. Детская точка зрения позволяет мультсериалу смотреть на взрослый мир без почтения: политика, телевидение, мода, религия,...
Скотт - сын мэра Портланда, уличное поведение и мужская проституция для него - бунт. Майк - гей, страдающий нарколепсией, не имеющий никаких средств к существованию. Вместе два хастлера (гомосексуала-проститута) пускаются в путешествие в поисках мамы Майка, которое приводит их в его родной город - Айдахо, и далее в Италию и назад в Портланд...